近来，中国科学院广州生物医药与健康研讨院跨物种干细胞与疾病建模研讨组初次发现，转录因子可充任调理细胞命运改变的“变阻器”而非简略“开关”，并提醒了核受体在细胞命运刻画中的共同调控作用。相关作用在线发表于《干细胞陈述》（），同期配发了美国伊利诺伊大学芝加哥分校教授Constantinos Chronis编撰的专题预览。

  论文通讯作者、中国科学院广州生物医药与健康研讨院研讨员刘晶指出，该研讨以诱导多能干细胞为模型，对小鼠核受体宗族蛋白进行了系统性的重编程活性挑选。成果发现，视黄酸相关孤儿受体α（RORA）以剂量依靠的方法调理体细胞重编程：低剂量下，RORA与炎症信号（IFN-γ通路）下降相关，促进重编程；高剂量下，RORA与WNT信号输出下降相关，按捺重编程。

  核受体作为一类整合多种细胞信号的重要转录因子，在发育、代谢、免疫等过程中发挥要害作用，但其在体细胞重编程中的功用和机制尚不明晰。

  在国家重点研制方案、国家自然科学基金等项目赞助下，研讨团队对小鼠49个核受体蛋白进行系统性重编程活性测验后，首要发现ROR亚宗族成员（Rora、Rorb、Rorc）均能共同性地提高重编程功率，其间Rora的促进作用最明显。进一步的剂量梯度试验意外发现：跟着Rora表达量升高，重编程功率出现先升后降的改变，表现出明晰的“低剂量促进、高剂量按捺”效应。

  研讨团队进一步展开了Rora的结构与功用研讨。经过结构域拆分，发现DNA结合结构域与配体结合结构域是Rora发挥促进功用所必需，而N端结构域则是介导高剂量按捺效应的要害区域。在机制层面，研讨团队整合RNA-seq、CUT&Tag、ATAC-seq、IP-MS等多组学数据，提出如下模型：低剂量下，Rora经过削弱IFN-γ相关的免疫信号来促进重编程；高剂量下，Rora则经过按捺WNT通路输出导致重编程功率下降。该模型为了解Rora的剂量依靠性两层效应供给了机制头绪。

  该研讨提出了转录因子作为细胞命运改变的“变阻器”而非简略“开关”的观念，拓宽了人们对细胞命运调控的认知。研讨成果提醒了核受体剂量调理参加细胞命运改变的新范式，为细胞命运的精密调控及工程化改造供给了新思路。